Tế bào gốc là gì? Các công bố khoa học về Tế bào gốc

Việc hình thành xương và sụn trong phôi và quá trình sửa chữa và thay thế ở người lớn liên quan đến thế hệ của một số lượng nhỏ tế bào được gọi là tế bào gốc trung mô. Những tế bào này phân chia, và thế hệ con của chúng trở nên gắn kết với một con đường kiểu hình đặc trưng cụ thể, một dòng tế bào với các bước riêng biệt và, cuối cùng, các tế bào giai đoạn cuối tham gia vào việc chế tạo một loại mô đặc trưng, chẳng hạn như sụn hoặc xương. Các kích thích địa phương (các yếu tố ngoại sinh) và tiềm năng gen (các yếu tố nội sinh) tương tác ở mỗi bước của dòng tế bào để kiểm soát tỷ lệ và kiểu hình đặc trưng của các tế bào trong mô đang hình thành. Nghiên cứu về các tế bào gốc trung mô này, dù được phân lập từ phôi hay người lớn, cung cấp cơ sở cho sự xuất hiện của một công nghệ điều trị mới liên quan đến việc sửa chữa tế bào tự thân. Việc phân lập, mở rộng phân bào và giao hàng hướng đến vị trí của các tế bào gốc tự thân có thể điều chỉnh quá trình sửa chữa nhanh chóng và đặc hiệu của các mô xương.

Methyl hóa các bazơ cytosine, 5-methylcytosine (5mC), trong DNA đóng vai trò điều tiết quan trọng trong bộ gen động vật có vú. Các kiểu methyl hóa thường di truyền qua các thế hệ, nhưng chúng cũng có thể thay đổi, gợi ý rằng có tồn tại các đường dẫn khử methyl hóa DNA chủ động. Một đường dẫn như vậy, được đặc trưng tốt nhất trong thực vật, bao gồm việc loại bỏ bazơ 5mC, và thay thế bằng C, thông qua cơ chế sửa chữa DNA. Kriaucionis và Heintz (trang. 929 , xuất bản trực tuyến ngày 16 tháng 4) hiện cho thấy rằng, cũng như 5mC trong bộ gen động vật có vú, còn có một lượng đáng kể 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) trong DNA của tế bào thần kinh Purkinje, có nhân lớn với rất ít dị nhiễm sắc. Tahiliani et al. (trang 930, xuất bản trực tuyến ngày 16 tháng 4) tìm thấy rằng protein TET1 có khả năng chuyển đổi 5mC thành 5hmC cả in vitro và in vivo. 5-Hydroxymethylcytosine cũng xuất hiện trong các tế bào gốc phôi, và mức độ của 5hmC và TET1 cho thấy sự biến đổi tương quan trong quá trình biệt hóa tế bào.

Những tiến bộ nhanh chóng đã đạt được trong việc hiểu các tương tác phân tử dẫn đến sự kết dính của tế bào. Nhiều loại protein kết dính có mặt trong các ma trận ngoài tế bào và trong máu chứa chuỗi ba amino acid arginine-glycine-aspartic acid (RGD) là vị trí nhận diện tế bào của chúng. Các protein này bao gồm fibronectin, vitronectin, osteopontin, collagen, thrombospondin, fibrinogen và yếu tố von Willebrand. Các chuỗi RGD của từng protein kết dính được nhận diện bởi ít nhất một thành viên trong một họ các thụ thể có cấu trúc tương đồng, được gọi là integrins, là các protein dị thể có hai tiểu đơn vị xuyên màng. Một số thụ thể này chỉ liên kết với chuỗi RGD của một loại protein kết dính duy nhất, trong khi những thụ thể khác nhận diện nhóm của chúng. Dạng cấu trúc của chuỗi RGD trong các protein riêng lẻ có thể rất quan trọng đối với tính đặc thù của nhận diện này. Phía mặt trong bào tương của màng tế bào, các thụ thể kết nối ma trận ngoài tế bào với khung xương tế bào. Hơn mười protein đã được xác nhận hoặc nghi ngờ có chứa RGD thúc đẩy kết dính đã được phát hiện, và gia đình thụ thể integrin bao gồm ít nhất cũng nhiều thụ thể nhận diện các protein này. Cùng nhau, các protein kết dính và các thụ thể của chúng tạo nên một hệ thống nhận diện linh hoạt, cung cấp cho các tế bào sự bám víu, lực kéo cho sự di chuyển, và các tín hiệu cho sự định hướng, vị trí, phân biệt, và có thể cả sự tăng trưởng.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) là các tế bào đa năng được tìm thấy trong một số mô trưởng thành. Các MSCs đồng loại được cấy ghép có thể được phát hiện trong những người nhận tại các thời điểm lâu dài, cho thấy sự thiếu nhận diện và thanh thải miễn dịch. Ngoài ra, một vai trò của các MSCs thu được từ tủy xương trong việc giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của bệnh ghép chống chủ (GVHD) trong quá trình cấy ghép đồng loại gần đây đã được báo cáo; tuy nhiên, các cơ chế vẫn cần được điều tra. Chúng tôi đã nghiên cứu các chức năng điều biến miễn dịch của hMSCs (các tế bào gốc trung mô người) bằng cách đồng nuôi chúng với các phân nhóm tế bào miễn dịch tinh khiết và báo cáo ở đây rằng hMSCs đã thay đổi hồ sơ tiết cytokine của các tế bào biểu bì (DCs), tế bào T chưa trưởng thành và tế bào T hiệu ứng (tế bào T hỗ trợ 1 [TH1] và TH2), và các tế bào giết tự nhiên (NK) để tạo ra kiểu hình chống viêm hoặc miễn dịch dung nạp hơn. Cụ thể, hMSCs đã làm giảm sự tiết yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α) của các DC trưởng thành loại 1 (DC1) và làm tăng sự tiết interleukin-10 (IL-10) của các DC trưởng thành loại 2 (DC2); hMSCs đã làm giảm mức interferon γ (IFN-γ) của các tế bào TH1 và làm tăng sự tiết IL-4 của các tế bào TH2; hMSCs đã làm tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa (TRegs) hiện diện; và hMSCs đã làm giảm sự tiết IFN-γ từ các tế bào NK. Về mặt cơ chế, hMSCs sản xuất mức prostaglandin E2 (PGE2) cao trong các nuôi cấy đồng, và các chất ức chế sản xuất PGE2 đã làm giảm điều biến miễn dịch do hMSCs trung gian. Dữ liệu này cung cấp cái nhìn sâu sắc về các tương tác giữa MSCs đồng loại và các tế bào miễn dịch và cung cấp các cơ chế có khả năng liên quan tới sự phát động dung nạp do MSCs trung gian in vivo có thể có tác dụng điều trị cho việc giảm GVHD, sự từ chối và điều biến viêm. (Blood. 2005;105:1815-1822)

Chứng cứ mới nổi đã chỉ ra rằng khả năng của một khối u để phát triển và lan truyền phụ thuộc vào một nhóm nhỏ các tế bào bên trong khối u, được gọi là tế bào gốc ung thư. Mặc dù đã có dữ liệu ủng hộ lý thuyết này trong các loại ung thư máu, não và vú của con người, nhưng danh tính của các tế bào gốc ung thư tụy vẫn chưa được xác định. Sử dụng mô hình xenograft trong đó các khối u tuyến tụy của con người được nuôi trong chuột không có miễn dịch, chúng tôi đã xác định được một phân nhóm tế bào ung thư tụy có khả năng gây u cao, biểu hiện các dấu ấn bề mặt tế bào CD44, CD24 và kháng nguyên đặc hiệu biểu mô (ESA). Các tế bào ung thư tụy có kiểu hình CD44+CD24+ESA+ (chiếm 0,2–0,8% các tế bào ung thư tụy) có tiềm năng gây u tăng gấp 100 lần so với các tế bào ung thư không có khả năng gây u, với 50% số động vật được tiêm chỉ với 100 tế bào CD44+CD24+ESA+ hình thành các khối u về mặt mô học không thể phân biệt với các khối u của con người mà chúng xuất phát từ đó. Khả năng tạo khối u được cải thiện của các tế bào ung thư tụy CD44+CD24+ESA+ đã được xác nhận trong một mô hình tiêm vào đuôi tụy nguyên phát. Các tế bào ung thư tụy CD44+CD24+ESA+ thể hiện các đặc tính của tế bào gốc như tự tái tạo, khả năng sản xuất thế hệ khác biệt và tăng cường biểu hiện của phân tử tín hiệu phát triển sonic hedgehog. Việc xác định các tế bào gốc ung thư tụy và việc làm sáng tỏ thêm các con đường tín hiệu điều chỉnh sự phát triển và sinh tồn của chúng có thể cung cấp các phương pháp điều trị mới để điều trị ung thư tụy, loại bệnh này nổi tiếng kháng lại hóa trị liệu và xạ trị tiêu chuẩn. [Cancer Res 2007;67(3):1030–7]

Các liệu pháp hiện có cho ung thư tuyến tiền liệt tiêu diệt phần lớn các tế bào trong khối u. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân sẽ phát triển thành bệnh không phụ thuộc androgen mà hiện tại chưa thể điều trị bằng các chiến lược điều trị hiện có. Hiện có ngày càng nhiều bằng chứng ở một số loại ác tính rằng các tế bào khối u được tổ chức theo một hệ thống phân cấp xuất phát từ những tế bào gốc hiếm hoi có trách nhiệm duy trì khối u. Chúng tôi báo cáo ở đây việc xác định và đặc trưng hóa một quần thể tế bào gốc ung thư từ các khối u tuyến tiền liệt ở người, những tế bào này sở hữu khả năng tự tái sinh đáng kể. Những tế bào này cũng có khả năng tái tạo các quần thể tế bào không clonogen với đặc điểm phân loại khác nhau, như receptor androgen và phosphatase acid tuyến tiền liệt. Các tế bào gốc ung thư có kiểu hình CD44+/α2β1hi/CD133+, và chúng tôi đã khai thác các dấu hiệu này để phân lập các tế bào từ một loạt các khối u tuyến tiền liệt với các mức độ Gleason và trạng thái di căn khác nhau. Khoảng 0.1% tế bào trong bất kỳ khối u nào biểu hiện kiểu hình này, và không có sự tương quan giữa số lượng tế bào CD44+/α2β1hi/CD133+ và độ ác tính của khối u. Việc xác định một loại tế bào gốc ung thư tuyến tiền liệt cung cấp một công cụ mạnh mẽ để điều tra quá trình hình thành khối u và phát triển các liệu pháp nhắm vào tế bào gốc.

Các tế bào gốc biến đổi đã được tách biệt từ một số loại ung thư ở người. Chúng tôi báo cáo rằng, khác với các loại ung thư não khác, glioblastoma multiforme chết người chứa các tiền thân thần kinh có đủ tất cả các đặc điểm quan trọng mà chúng ta mong đợi từ các tế bào gốc thần kinh. Những tiền thân này tương tự, nhưng không giống hệt, với các tế bào gốc thần kinh bình thường; chúng xuất hiện như là đơn năng (tế bào sao) trong cơ thể và đa năng (thần kinh-tế bào sao-tế bào oligodendroglial) trong văn hóa. Quan trọng hơn, những tế bào này có thể đóng vai trò như các tế bào gốc gây khối u xuống cấp độ đơn dòng và có thể thiết lập các khối u giống hệt như các đặc trưng mô học, tế bào học và kiến trúc chính của căn bệnh ở người, ngay cả khi bị thách thức qua việc cấy ghép liên tiếp. Do đó, các tế bào sở hữu tất cả các đặc điểm mong đợi từ các tế bào gốc thần kinh trong khối u dường như có liên quan đến sự phát triển và tái phát của glioblastomas multiforme ở người lớn.

MSCs (Tế bào gốc trung mô) là các tế bào mô đệm không thuộc hệ huyết tương có khả năng phân hóa thành và góp phần vào việc tái tạo các mô trung mô như xương, sụn, cơ, dây chằng, gân và mỡ. MSCs rất hiếm trong tủy xương, chiếm khoảng 1 trong mỗi 10.000 tế bào có nhân. Mặc dù không phải là vĩnh cửu, chúng có khả năng mở rộng rất nhiều trong nuôi cấy mà vẫn duy trì khả năng phát triển và khả năng phát sinh nhiều dòng. MSCs được xác định bằng cách biểu hiện nhiều phân tử, bao gồm CD105 (SH2) và CD73 (SH3/4) và không dương tính với các dấu ấn huyết tương CD34, CD45 và CD14. Các đặc tính của MSCs khiến các tế bào này trở thành ứng cử viên lý tưởng cho kỹ thuật mô. Đã có nghiên cứu cho thấy rằng MSCs, khi được cấy ghép toàn thân, có khả năng di chuyển đến các vị trí tổn thương ở động vật, cho thấy rằng MSCs có khả năng di chuyển. Tuy nhiên, các cơ chế liên quan đến sự di chuyển của các tế bào này vẫn chưa được làm rõ. Các thụ thể chemokine và các ligand cũng như các phân tử bám dính đóng vai trò quan trọng trong việc định cư của bạch cầu ở tissu đặc hiệu và cũng đã được liên quan đến việc vận chuyển các tiền thân tế bào huyết tương vào và xuyên qua mô. Một số nghiên cứu đã báo cáo về sự biểu hiện chức năng của các thụ thể chemokine và các phân tử bám dính khác nhau trên các tế bào MSC của con người. Khai thác tiềm năng di chuyển của MSCs bằng cách điều chỉnh các tương tác giữa chemokine và thụ thể chemokine của chúng có thể là một cách mạnh mẽ để tăng khả năng sửa chữa các rối loạn di truyền của các mô trung mô hoặc tạo điều kiện cho việc sửa chữa mô in vivo. Bài đánh giá hiện tại mô tả những gì đã biết về MSCs và khả năng di chuyển của chúng đến các mô cùng với các cơ chế phân tử liên quan như thụ thể chemokine và các phân tử bám dính.

Thông tin về các mâu thuẫn lợi ích tiềm tàng được tìm thấy ở cuối bài viết này.

Tế bào gốc đa năng người (hPSCs) mang lại tiềm năng sản xuất một lượng lớn tế bào cơ tim chức năng từ các nguồn tế bào đồng nhất hoặc cá nhân hóa của bệnh nhân. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng việc điều chỉnh tạm thời tín hiệu Wnt là điều cần thiết và đủ để kích thích tim mạch hiệu quả trong hPSCs dưới các điều kiện xác định, không có yếu tố tăng trưởng. Việc giảm biểu hiện shRNA của β-catenin trong giai đoạn đầu của quá trình phân hóa hPSC hoàn toàn chặn lại sự xác định tế bào cơ tim, trong khi việc ức chế glycogen synthase kinase 3 vào thời điểm này lại tăng cường sự phát sinh tế bào cơ tim. Hơn nữa, việc điều trị tuần tự hPSCs bằng các chất ức chế glycogen synthase kinase 3, tiếp theo là biểu hiện có thể gây ra của shRNA β-catenin hoặc các chất ức chế hóa học tín hiệu Wnt đã cho kết quả sản xuất lượng lớn tế bào cơ tim người nguyên chất (lên đến 98%) từ nhiều dòng hPSC khác nhau. Khả năng mạnh mẽ trong việc tạo ra các tế bào cơ tim chức năng dưới các điều kiện xác định, không có yếu tố tăng trưởng chỉ bằng việc can thiệp di truyền hoặc hóa học vào một con đường phát triển duy nhất sẽ tạo điều kiện cho việc sản xuất quy mô lớn các tế bào tim phù hợp cho nghiên cứu và ứng dụng tái tạo.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) ức chế sự phát triển của các tế bào lympho T không liên quan HLA đối với sự kích thích đồng loại, nhưng các cơ chế chịu trách nhiệm cho hoạt động này chưa được hiểu đầy đủ. Chúng tôi cho thấy rằng MSCs ức chế sự tăng sinh của cả tế bào lympho T CD4+ và CD8+, cũng như của các tế bào giết tự nhiên (NK), trong khi chúng không ảnh hưởng đến sự phát triển của các tế bào lympho B. Hiệu ứng ức chế sự phát triển của MSCs không liên quan đến sự thay đổi trong biểu hiện của các dấu hiệu hoạt hóa tế bào, sự kích thích apoptosis của tế bào, hoặc sự mô phỏng/tăng cường hoạt động của tế bào điều hòa T. Hoạt động ức chế của MSCs không phụ thuộc vào tiếp xúc và yêu cầu sự có mặt của interferon (IFN)-γ do các tế bào T và NK hoạt hóa sản xuất. Do đó, ngay cả các tế bào B đã được kích hoạt cũng trở nên nhạy cảm với hoạt động ức chế của MSCs trong bối cảnh có IFN-γ thêm vào từ bên ngoài. Hiệu ứng ức chế của IFN-γ liên quan đến khả năng kích thích sự sản xuất hoạt tính indoleamine 2,3-dioxygenase bởi MSCs, mà ngược lại ức chế sự phát triển của các tế bào T hoặc NK đã được kích hoạt. Các phát hiện này gợi ý rằng hiệu ứng có lợi đối với bệnh ghép chống chủ do đồng truyền với MSCs có thể do việc kích hoạt các tính chất điều hòa miễn dịch của MSCs bởi IFN-γ do tế bào T sản sinh.